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肿瘤生物学

常智杰

澳门大阳城集团2138网站教授

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E-mail: zhijiec@tsinghua.edu.cn
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肿瘤相关基因的转录调控机制及小分子药物开发研究

澳门大阳城集团2138网站长聘教授,博士,博士生导师。1978-1989就读于西北农业大学并获博士学位,1995-1998在美国圣路易斯大学、华盛顿大学和阿拉巴马大学等医学院从事访问学者和博士后研究。1990-1995受聘西北农业大学副教授,1998-2005受聘清华大学副教授,2005年至今受聘清华大学教授。从事信号转导和肿瘤发生机理的研究,发表Cancer Cell, Molecular Cell, Nature Communications, Cell Research, Oncogene, JCB, CMI和Theranostics等SCI期刊论文120篇,被引用4900多篇次。获北京市科技进步三等奖,青海省科技进步一等奖。目前担任《FEBS Letter》编委。

开发以CREPT作为靶点的新的抗肿瘤抑制剂

常智杰教授的科研重点是细胞信号转导和肿瘤发生的机制,特别关注STAT3, WNT和NF-kB等信号中的关键蛋白在肿瘤发生中对基因表达的调控作用。从分子、细胞、小鼠模型及病理组织等水平研究。主要研究方向包括肿瘤相关基因的克隆与功能研究、肿瘤基因转录调控机制,炎症反应与疾病的关系,干细胞治疗新型冠状病毒肺炎等炎症类疾病。

研究团队致力于利用分子与细胞生物学的最新手段和动物模型,探索肿瘤基因CREPT在多种肿瘤中的功能及其作用机制。同时,针对CREPT设计优化小分子化合物,开发以CREPT作为靶点的新的抗肿瘤抑制剂。

·常智杰实验室在2012年克隆了一个重要的癌基因CREPT (Cell-cycle Regulated and Expression-elevated Protein in Tumor)是,其在肿瘤发生中起着重要的作用。CREPT表达产物含有RPR (Regulation of nuclear pre-mRNA)和CCT (Coiled coli terminus)两个保守的结构域,其中RPR结构域可以结合RNA聚合酶II亚基POLR2A的CTD (C-terminal domain)结构域,抑制其S5和S7位点磷酸化,从而起到转录调控作用。临床肿瘤样本的免疫组化染色分析发现,CREPT在多种肿瘤组织中高表达,患者预后更差。在分子机理上,CREPT能够促进CCND1和MYC等原癌基因的表达,抑制RB和p27等抑癌基因表达,从而加快细胞周期G1/S转换,也能够在AutoraB激酶的作用下,促进CCNB1的表达,加快细胞周期G2/M转换。特别地,CREPT对CCND1表达的促进作用是通过促进染色质环形成来实现的。近年来,常智杰实验室证实了CREPT对结直肠癌、胰腺癌、胃癌等多种恶性肿瘤都具有促进作用,也揭示了CREPT发挥促癌作用的内在机制,证实其可参与调控多种信号通路,如Wnt、MAPK、STAT3和NF-κB等。(Dongdong Lu, et.al, & Zhijie Chang*. CREPT accelerates tumorigenesis by regulating the transcription of cell-cycle related genes. Cancer Cell. 21:92-104, 2012.)

·常智杰团队通过建立肠上皮特异性敲除CREPT的小鼠模型(Vil-cre; CREPTf/f),发现了CREPT在Lgr5+肠干细胞的维持和增殖分化中也起着重要的调控作用。肠上皮特异性敲除CREPT的小鼠出生率不符合孟德尔定律,说明CREPT在肠道胚胎发育中起着重要的作用。CREPT缺失导致小鼠体重降低,不能从DSS诱导的炎症损伤和辐照损伤中恢复。进一步研究发现,肠上皮CREPT敲除小鼠的肠上皮中Lgr5+肠干细胞数量减少,迁移能力和增殖能力减弱,且分化也受到影响(潘氏细胞和杯状细胞数量减少)。在Lgr5+肠干细胞中特异性敲除CREPT发现,CREPT缺失降低了Lgr5+肠干细胞体外形成类器官的能力和增殖的能力,抑制其分化、增殖相关基因表达,促进其凋亡相关基因的表达。机制分析表明CREPT对肠干细胞的调控也是通过Wnt/β-catenin信号通路来进行的。CREPT能够促进β-catenin在细胞核内的积累,敲除CREPT后肠干细胞核内β-catenin含量降低,Wnt信号通路靶基因转录受到抑制,从而导致了Lgr5+肠干细胞功能障碍和小鼠肠上皮再生障碍。(Liu Yang, et.al. & Zhijie Chang*. CREPT is required for murine stem cell maintenance during intestinal regeneration. Nat Commun. 12(1):270, 2021.)

·基于CREPT的CCT结构域(coiled-coil terminus)存在易于形成同源二聚体的类亮氨酸拉链的结构特征,利用PROTAC技术,设计了一种具备细胞渗透性的靶向降解CREPT蛋白的多肽型靶向蛋白水解嵌合体多(PROTAC)分子,并命名为PRTC,通过蛋白酶体途径降解CREPT蛋白进而抑制胰腺癌细胞增殖与肿瘤发生。PRTC在胰腺癌细胞内能与CREPT结合并在E3连接酶作用下使其通过蛋白酶体途径降解。PRTC可以有效地抑制胰腺癌细胞的增殖、迁移及肿瘤发生。CREPT有希望作为一个抗胰腺癌药物新靶点。Danhui Ma, et.al. & Zhijie Chang*. A cell-permeable peptide-based PROTAC against the oncoprotein CREPT proficiently inhibits pancreatic cancer. Theranostics. 10(8): 3708–3721, 2020.

1.Liu Yang, et.al. & Zhijie Chang*. CREPT is required for murine stem cell maintenance during intestinal regeneration. Nat Commun. 12(1):270, 2021.

2.Wanli Zhai, et.al. & Zhijie Chang*. CREPT/RPRD1B promotes tumorigenesis through STAT3-driven gene transcription in a p300-dependent manner. Br J Cancer. doi: 10.1038/s41416-021-01269-1. Feb 3, 2021.

3.Mengdi Li, et.al. & Zhijie Chang*. Current understanding of CREPT and p15RS, carboxy-terminal domain (CTD)-interacting proteins, in human cancers. Oncogene. 40(4):705-716, 2021.

4.Sihan Liu, et.al, Zhijie Chang* & Shigao Yang*. A shedding soluble form of interleukin-17 receptor D exacerbates collagen-induced arthritis through facilitating TNF-α-dependent receptor clustering. Cell Mol Immunol. doi: 10.1038/s41423-020-00548-w. Sep 22, 2020.

5.Yajun Cao, et.al. & Zhijie Chang*. A safety consideration of mesenchymal stem cell therapy on COVID-19. Stem Cell Res. 49:102066, 2020.

6.Danhui Ma, et.al. & Zhijie Chang*. A cell-permeable peptide-based PROTAC against the oncoprotein CREPT proficiently inhibits pancreatic cancer. Theranostics. 10(8): 3708–3721, 2020.

7.Chunxiao Liu, et.al. & Zhijie Chang*. Absence of GdX/UBL4A Protects against Inflammatory Diseases by Regulating NF-кB Signaling in Macrophages and Dendritic Cells. Theranostics. 14;9(5):1369-1384, 2019.

8.Lidan Ding, et.al. & Zhijie Chang*. CREPT/RPRD1B associates with Aurora B to regulate Cyclin B1 expression for accelerating the G2/M transition in gastric cancer. Cell Death Dis. 9(12):1172, 2018.

9.Yanquan Zhang, et.al, Zhijie Chang* & Jun Yu*. CREPT facilitates colorectal cancer growth through inducing Wnt/β-catenin pathway by enhancing p300-mediated β-catenin acetylation. Oncogene. 37(26):3485-3500, 2018.

10.Yangmeng Wang, et.al, & Zhijie Chang*. GdX/UBL4A Specifically Stabilizes the TC45/STAT3 Association and Promotes Dephosphorylation of STAT3 to Repress Tumorigenesis. Mol Cell. 53:752-765, 2014.

11.Dongdong Lu, et.al, & Zhijie Chang*. CREPT accelerates tumorigenesis by regulating the transcription of cell-cycle related genes. Cancer Cell. 21:92-104, 2012.

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技术专利

1.专利号:201811195574.3;一种多能干细胞形成必需蛋白CREPT的在诱导多能干细胞中的应用;申请人:常智杰、朱丙陶、丁莉丹、王银银、任芳丽、杨柳。

2.专利号:201811195565.4;一种细胞周期调控蛋白CREPT在动物胚胎干细胞多能性维持中的应用;申请人:常智杰、朱丙陶、丁莉丹、王银银、任芳丽、杨柳。

3.专利申请号:201210009890.3;发明名称:用于鉴定肿瘤细胞或肿瘤组织的crept抗体;发明人:常智杰 胡建祥 韩斌 任芳丽 王银银 苏富琴 张衍泉。

4.专利申请号:200710079709.5;发明名称:新基因细胞周期相关肿瘤高表达基因单克隆抗体的制备及应用;发明人:常智杰 胡建祥 韩斌 任芳丽 王银银。

5.专利申请号:200510135513.4;发明名称:一个细胞周期正向调控基因及其编码蛋白与应用;发明人:常智杰 陆东东 郝新保 金桂花 王银银 任芳丽。

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