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微生物与传染病学

向烨

​澳门大阳城集团2138网站副教授

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Tel: +86-10-62772587
E-mail: yxiang@tsinghua.edu.cn
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致力于研究病毒入侵及组装分子机制

向烨研究员1998年本科毕业于北京大学化学系,2003年获中科院生物物理所博士学位。2005年1月赴美国普渡大学从事博士后研究,并于2010年晋升为助理研究科学家。2012年入选中组部青年计划。2019年入选国家杰青。2013年1月回清华大学任教,现为澳门大阳城集团2138网站研究员,博士生导师,长聘副教授。向烨研究员的科研重点是人类重大病毒性传染病的致病机理,病毒与免疫系统相互作用关系,抗病毒药物和疫苗研发。主要研究方向包括乙肝病毒,登革热病毒,甲病毒、新型冠状病毒肺炎病毒等高致病性病毒。近5年以在Nature,Science等杂志发表20多篇原创性论文,论文被引3200多次。研究建立了病毒入侵宿主细胞分子机器详细机制,为相应疫苗药物研究提供理论指导

寻找新型靶点,进行基于分子机制的疫苗及抗病毒药物研究

病毒引起的传染病是严重危害我国人民健康的主要病种之一。甲、乙、丙型肝炎、爱滋病、流行性感冒及多种肠道病毒病在我国的流行情况依然十分严重;此外,病毒与恶性肿瘤和多种慢性疾病的发生密切相关;近年来高致病性病毒感染的频繁爆发同时也表明病毒感染仍是我国及全球公共卫生健康的巨大威胁。彻底消除病毒威胁需要了解其生命周期以及其与宿主天然与获得性免疫系统对抗的详细分子机理,从分子水平上阐明病毒的致病机理和本质,并以此开发抗病毒药物及疫苗。

向烨研究员以结构生物学为主结合多种研究手段围绕病毒生活周期中的关键步骤,对一些具有重要意义但不同类型的代表性病毒(如SARS冠状病毒、埃博拉病毒、流感病毒、寨卡和登革热病毒及细菌病毒等)系统性研究其入侵、复制与组装及病毒逃避天然免疫反应的详细分子机制,寻找新型靶点,并进行基于分子机制的疫苗及抗病毒药物研究。

·病毒入侵宿主细胞分子机制研究

1)SARS病毒入侵宿主细胞分子机制研究

向烨团队通过冷冻电镜单颗粒三维重构方法解析了SARS冠状病毒S蛋白四种构象的结构,最高分辨率达3.6埃。通过结构分析与比较发现SARS冠状病毒S蛋白一种与其细胞受体ACE2结合的必须构象,且此构象也是一些重要中和性抗体与S的结合所必需。此发现可推广到MERS冠状病毒等其他类似的冠状病毒,这对理解冠状病毒侵染宿主细胞的分子机制,以及特异性药物和疫苗的开发提供了重要指导(Cell Research,2017)。

2)埃博拉病毒入侵宿主细胞分子机制研究

向烨团队利用冷冻电镜揭示了埃博拉GP蛋白与两种重要高效人源中和抗体Fab片段复合物的精细结构,发现两种高效抗体通过阻碍宿主细胞的受体与GP的相互作用及阻止GP蛋白在pH值降低时发生构象变化,保护宿主不被侵染。研究对针对这些病毒的疫苗和药物开发都可以起到了很好的指导作用。

3)寨卡病毒入侵宿主细胞分子机制研究及疫苗研制

向烨团队通过与清华大学生命学院魏迪明实验室合作,利用DNA作用骨架支撑组装可以呈递抗原的病毒样颗粒。因DNA支撑骨架设计的灵活性,可以精准的呈递抗原到理想位置,并使其与病毒表面环境尽量接近(Nature Communication,2019)。

4)非包膜有尾细菌病毒入侵分子机制研究

向烨团队的研究首次阐明了细菌病毒突破宿主细胞膜障碍的详细分子机制。同时也表明虽然真核病毒和原核病毒在形态结构及入侵机制上有着较大的区别,针对同一障碍的趋同进化过程使得它们形成类似的机制克服宿主细胞膜障碍(Nature, 2016)。

·病毒组装分子机制研究

向烨团队通过系统研究病毒组装过程中关键病毒粒子的近原子分辨率结构,通过结构比较结合功能验证,试图回答病毒组装中的一系列关键性问题。

1)丝状噬菌体IKe组装分子机制

向烨团队采用冷冻电镜三维重构方法成功解析高分辨噬菌体IKe螺旋病毒衣壳结构。组成该病毒衣壳的主要衣壳蛋白p8以单根α螺旋的形式螺旋排列形成病毒衣壳。同时通过计算发现噬菌体内部环状DNA与外部病毒衣壳之间存在固定空间取向关系。采用非对称重构解析发现IKe环状DNA是以左手螺旋方式存在于病毒衣壳内部,病毒主要衣壳蛋白末端带正电氨基酸Arg43和Lys51对于稳定该DNA特殊结构起到至关重要的作用。这项研究于世界上首次发现DNA左手螺旋方式存在病毒衣壳内部,研究结果于2019年3月在《PNAS》杂志上在线发表。

2)细菌病毒噬菌体φ29组装分子机制

向烨团队解析了φ29 prohead、成熟病毒粒子以及基因组DNA释放完后空病毒粒子原子分辨率结构(图2),其中成熟病毒粒子含有近400个蛋白亚单位,总分子量近30M道尔顿。通过结构比较及分析建立了φ29组装、基因组包装、成熟及侵染过程详细的分子机制,为领域内首次对如此复杂体系关键结构的全测定(Nature Communications, 2019)。

3)非洲猪瘟病毒衣壳蛋白p72结构研究

非洲猪瘟病毒是一种双链DNA病毒,拥有复杂的结构,它的基因组由两层衣壳和两层外膜保护,衣壳主要由病毒编码蛋白p72构成,据以往试验数据估计p72占病毒颗粒总重33%左右,同时p72是被病毒感染猪血液中能检测到的主要抗原。此前基于非洲猪瘟病毒p72蛋白的亚单位疫苗研究已有很多尝试,但没有获得良好结果。通过研究团队的研究,分析相关研究失败原因很可能是没有使用正确折叠的p72蛋白,正确折叠p72蛋白的获取以及其高分辨率结构的确定有助于开发靶向病毒衣壳组装的药物以及亚单位疫苗。

57 Watson A, Li H, Ma B, Weiss R, Bendayan D, Abramovitz L, Ben-Shalom N, Mor M, Pinko E, Bar Oz M, Wang Z, Du F, Lu Y, Rybniker J, Dahan R, Huang H, Barkan D, Xiang Y*, Javid B*, Freund NT*. Human antibodies targeting a Mycobacterium transporter protein mediate protection against tuberculosis. Nat Commun. 2021 Jan 27;12(1):602.

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40. Xu J, Gui M, Wang D, Xiang Y*. The bacteriophage ϕ29 tail possesses a pore-forming loop for cell membrane penetration. Nature. 2016 Jun 15;534(7608):544-7. *Corresponding

39. Misasi J#, Gilman MS#, Kanekiyo M#, Gui M#, Cagigi A, Mulangu S, Corti D, Ledgerwood JE, Lanzavecchia A, Cunningham J, Muyembe-Tamfun JJ, Baxa U, Graham BS, Xiang Y*, Sullivan NJ*, McLellan JS. Structural and molecular basis for Ebola virus neutralization by protective human antibodies. Science. 2016 Mar 18;351(6279):1343-6. *Corresponding

学术荣誉与奖励

2019 国家杰青


技术专利

1.一种基于病毒样颗粒呈递新型冠状病毒受体结合域的疫苗抗原分子,2020.1

2.一种基于病毒样颗粒呈递新型冠状病毒受体结合域的疫苗抗原分子,2020.6

3.非洲猪瘟病毒p72蛋白的制备及其应用,2020.5

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